Главная » Статьи » Мои статьи

Прикладные и теоретические аспекты эндолимфатической химиотерапии злокачественных опухолей
     PDF версия


А.В. Борота, О.В. Кайряк, Н.Ю. Лисовская, А.Л. Кубышковский, Т.В. Коростылева


Донецкий областной противоопухолевый центр, Донецк, Украина*

Институт общей генетики им. Н.И.Вавилова Российской академии наук, Москва, Россия

Реферат. В обзоре представлены данные о проблеме избирательной доставки химио-препаратов в опухолевую ткань. Эндолимфатическая химиотерапии как один из методов адресной доставки цитостатиков рассмотрена в эволюционном аспекте развития техноло-гии способа. Проанализированы имеющиеся эмпирические данные о более высокой кли-нической эффективности эндолимфатической химиотерапии по сравнению с внутривенным путем введения. Обобщены экспериментальные и клинические данные, касающиеся механизмов действия химиопрепаратов при их внутрилимфатическом введении. Высказано предположение о возможности реверсии злокачественного фенотипа путем гомологической рекомбинации опухолевых геномов с апоптотическими тельцами неопухолевого ауто-логичного фенотипа, полученных вследствие более длительного контакта химиопрепарата с клетками лимфоидного и миелоидного ряда в лимфатической системе.ключевые слова: эндолимфатическая химиотерапия, дифференцирующая стратегия, апоптотические тельца, адресная доставка химиопрепаратов.В течение последних лет в терапии злокачественных новообразований достигнут зна-чительный прогресс. Широко используются многообразные схемы комбинированного лечения, включающие в себя помимо хирургического, лучевое и лекарственное воздействие. Однако многие виды злокачественных новообразований еще плохо поддаются лечению. Большие затруднения вызывают запущенные формы опухолей, нет надежных методов ус-транения отрицательного влияния лекарственных и лучевых агентов на здоровые органы и ткани. В этой связи поиск эффективных методов усиления избирательного противоопу-холевого воздействия не потерял своей актуальности. Некоторым аспектам этой проблемы посвящено много исследований. Изучение путей избирательного воздействия на опухоль ведется в нескольких направлениях. Одним из перспективных разработок является направление, получившее обобщенное название – таргетная терапия. В основе данного вида лечения лежит принцип взаимодейс-твия лекарственного препарата с одним из ключевых клеточных субстратов, определяющих биологию опухолевого процесса. Многообещающим является применение антисмысло-вых молекул к протоонкогенам, основанное на принципе РНК-интерференции. Например, трансфекция перевиваемых клеточных культур miRNA к с-myc снижает экспрессию пос-леднего до 8% от первоначального уровня и полностью ингибирует пролиферацию злока-чественных клеток [38]. Тем не менее, детали РНК-интерференции остаются малоизученны-ми. Инактивации рибозимами могут подвергаться не только специфические, но и сходные с ними по структуре гены. Кроме того, многие вовлеченные в биологию опухолевого роста продукты генов активно экспрессируются в нормальных тканях макроорганизма. Активно НОВОУТВОРЕННЯ 19создаются и изучаются препараты, воздействующие на проапоптотические и антиапопто-тические гены. Хорошо себя зарекомендовал во II фазе клинических испытаний у больных неходжкинскими лимфомами препарат, снижающий экспрессию всl-2 [30]. В то же время, трансгенные мыши, у которых отсутствует продукт антиапоптотического гена всl-2, завер-шают эмбриональное развитие, но вскоре погибают; дифференцировка лимфоцитов у них также вначале нормальная, но вскоре после рождения лимфоидные органы атрофируются [36]. Перспективное использование моноклональных АТ против СД-95 с целью индукции апоптоза в предклинических испытаниях приводило к стопроцентной гибели эксперимен-тальных животных от ятрогенного гепатита [2]. Кроме того, применение моноклональных АТ ограничено в связи с их возможной инактивацией собственной иммунной системой па-циента, приводящей к редукции вводимой дозы иммунопрепарата. Использование моноклональных антител против рецепторов клеточной поверхности опухолевых клеток оказалось наиболее эффективным в лечении опухолей лимфоидной ткани [34], в отношении же солидных опухолей ожидаемая эффективность этого метода трудно соизмеряется с уровнем затрат на высокотехнологичное производство такого рода препаратов. Приведенные данные свидетельствуют о том, что новые высокотехнологичные подходы к лечению злокачественных опухолей не являются строго избирательными, как это предполагает само определение таргетной терапии. Побочные эффекты данного вида лечения могут быть более грозными, чем осложнения рутинной химиотерапии. В реалиях настоящего времени на Украине препараты таргетной терапии заранее обречены на невоз-можность широкого применения.В связи с этим активно изучаются методы селективной доставки химиопрепаратов в опухолевую ткань. Достаточно подробно проанализированы возможности регионарной внутриартериальной инфузии и перфузии химиопрепаратов [8]. Данная методика позволя-ет добиваться существенных результатов в клинически безвыходных ситуациях, например при местно-распространенном раке молочной железы [8]. Другим, не менее перспективным, методом воздействия химиопрепаратов на опухоль является эндолимфатическая химиотерапия. Идея эндолимфатического и лимфотропного применения химиопрепаратов исходит из предпосылки о селективном воздействии хими-опрепаратов на лимфогенные метастазы [20, 21]. С этой целью применялись жирораство-римые вещества, коллоидные и радиоактивные препараты [35]. Необходимость повышения безопасности при введении цитостатиков привела к более широкому использованию ме-тода прямого введения препаратов через канюлированный лимфатический сосуд, к совер-шенствованию самой методики катетеризации лимфатического сосуда. Лимфотропная терапия обеспечивает попадание лекарственных препаратов в лимфати-ческие сосуды путем резорбции их из подкожной жировой клетчатки [12]. Однако широкое применение этого метода ограничено его осложнениями, связанными с местно-раздражаю-щим действием некоторых химиопрепаратов. Развитие фиброза подкожной жировой клет-чатки в местах введения препаратов затрудняет повторное использование этого метода и клинически проявляется синдромом сдавления периферических сосудов и нервов. Совершенствование данной методики привело к созданию метода прямого эндолим-фатического введения цитостатиков через тонкую пункционную иглу [28]. При данном ме-тоде минимизируется экстравазация химиопрепаратов в окружающие ткани. Вместе с тем эта методика позволяет осуществить одно-, максимум двукратную инфузию препарата, что явно недостаточно для введения полной курсовой дозы цитостатиков. Поэтому возникает необходимость сочетания этого метода введения с внутривенным способом доставки хими-20 НОВОУТВОРЕННЯопрепаратов. Недостатки этой методики явились стимулом для создания метода, позволя-ющего проводить многократные длительные инфузии лекарственных средств. Прототипом новой методики явилась катетеризация венозного сосуда полихлорвиниловым катетером. Учитывая тот факт, что диаметр лимфатического сосуда на порядок меньше диаметра пе-риферической вены, используемой для постановки венозного катетера, технологическим новшеством явилось создание специального инструмента для катетеризации лимфатичес-кого сосуда [4]. Конструкция пинцета-расширителя такова, что его бранши в сомкнутом состоянии представляют собой тонкую иглу, пунктирующую лимфатический сосуд, а разо-мкнутые бранши образуют канал, по которому в сосуд легко вводится полихлорвиниловый катетер. Катетеризация лимфатического сосуда таким способом позволяет осуществлять длительные непрерывные инфузии лекарственных препаратов. Используя эту методику, можно одновременно закатетеризировать несколько лимфатических сосудов, что позволя-ет пролонгировать время инфузии, необходимое для введения курсовой дозы препаратов. Минимальная экстравазация раствора цитостатиков и возможность их длительной инфу-зии обеспечили наибольшую рациональность и надежность методики катетеризации лим-фатических сосудов и привели к широкому использованию этой методики в клинической онкологии [14, 26, 41].Более 50-летняя история использования эндолимфатического введения лекарственных препаратов в онкологии продемонстрировала эмпирически высокую эффективность этого метода. Наибольшее количество клинических работ, подтверждающих выраженную дейс-твенность эндолимфатической химиотерапии, опубликовано сотрудниками Ростовского НИИ онкологии под руководством профессора Сидоренко Ю.С. [25, 28, 31, 32, 33]. Эндолим-фатическая химиотерапия применялась в Ростовском НИИ онкологии для лечения рака эндометрия, хорионкарциномы, рака яичников и шейки матки. Была зарегистрирована вы-сокая эффективность этого метода при всех вышеперечисленных локализациях опухолей. В ходе изучения эффективности различных схем эндолимфатической химиотерапии в лечении рака шейки матки [33] авторами получены интересные результаты. Во-первых, предлучевая эндолимфатическая химиотерапия во всех ее вариантах улучшает непосредс-твенные и отдаленные результаты сочетанного лучевого лечения распространенных форм рака. Во-вторых, внутрилимфатическое введение малой дозы метотрексата не уступает по эффективности ударным дозам смесей цитостатиков: в сравнимом проценте случаев зарегистрирована частичная регрессия опухоли (37,9 и 35,1% соответственно). В-третьих, арегионарное по отношению к первичному очагу введение в лимфатические пути ма-лых доз цитостиков в смеси с иммунопрепаратом (вакциной БЦЖ) показало большую эффективность по сравнению регионарным введением. Претворяя эти идеи, Ю.Н. Бор-дюшков и соавторы разработали новый способ лечения злокачественных опухолей [9], включающий внутрилимфатическое введение вакцины БЦЖ и малой дозы метотрек-сата перед лучевым лечением. Данные, полученные ростовскими авторами, подтверж-дены результатами исследований Института онкологии АМН Украины [12], в которых при сравнении результатов лечения двух групп пациенток раком шейки матки со стадией Т1в, одной из которых проводили предоперационный курс сочетанной лучевой терапии, а другой – лимфотропную неоадъювантную химиотерапию препаратами по схеме СМФ и лаферонотерапию на фоне предоперационной лучевой терапии, получили увеличение час-тоты полных и частичных ответов на 9% (100% и 91%) и более выраженный лекарствен-ный патоморфоз опухолей у больных, получавших неоадъювантную эндолимфатическую химиотерапию. При этом отмечена хорошая переносимость лечения пациентками второй НОВОУТВОРЕННЯ 21группы. По данным полтавских онкологов [39], проведение первым этапом лечения боль-ным раком шейки матки со стадией Т2а-Т3вN0M0 эндолимфатической химиотерапии с последующей лучевой терапией приводило к частичной регрессии опухоли у 86% паци-енток. Представители Новосибирской школы онкологов считают, что эндолимфатическое введение химиопрепаратов позволяет подводить высокие дозы цитостатиков непосредс-твенно к опухоли и метастатически измененным лимфатическим узлам при минимальном общетоксическом действии на организм [1]: авторами было проведено патоморфологичес-кое исследование регионарных лимфатических узлов при плоскоклеточном раке шейки матки после эндолимфатического введения циклофосфана, метотрексата и 5-фторураци-ла. По сравнению с группой больных, не получавших предоперационную химиотерапию, у больных раком шейки матки исследуемой группы в регионарных лимфатических узлах выявляется увеличение площади коркового вещества за счет увеличения первичных и вторичных фолликулов, что, по мнению авторов, свидетельствует об активации иммун-ной системы. Так же отмечено, что данный способ лечения не приводит к лимфопении, а наоборот сопровождается повышением относительного количества Т- и В-лимфоцитов, и приводит к более длительной ремиссии опухолевого процесса. Ростовскими авторами опубликованы так же результаты морфологического изучения опухолей желудка, удаленных после предоперационной эндолимфатической химиотерапии [31]. Изучен лекарственный патоморфоз опухолей у 47 больных раком желудка III стадии под влиянием неоадъювантной эндолимфатической химиотерапии (использована моноте-рапия 5-фторурацилом по 2,0+0,4 г в 1 и 6 дни у 23 больных, полихимиотерапия 5-фтору-рацилом в той же дозе и метотрексат 60+15 мг в 1 и 6 дни у 24 больных); сроки проведения операции колебались от 16 до 22 суток от начала химиотерапии. Контрольную группу со-ставили 30 больных, оперированных без предшествующей химиотерапии. Для оценки ле-карственного патоморфоза опухолей рассчитывали площадь паренхимы и стромы опухоли, объем некроза, подсчитывали митотическую активность в опухоли, число патологических митозов. В результате исследования выявлено, что эндолимфатическая химиотерапия вы-зывает достоверное по сравнению с контролем уменьшение объема паренхимы опухоли (47,84% и 57,82%), увеличение объема стромы (50,02% и 40,89%) и некроза (2,14% и 1,29%); ведет к уменьшению митотической активности в опухоли и увеличению количества пато-логических митозов. На основании полученных данных авторами сделан вывод о возмож-ности применения эндолимфатического метода введения химиопрепаратов в качестве эф-фективного предоперационного воздействия на опухоли желудка. Аналогичные данные об изменении морфологической структуры опухолей яичников получены в Донецком проти-воопухолевом центре [23].Следует отметить, что изучению эффективности эндолимфатической химиотерапии при распространенном раке яичников посвящено значительное количество работ из раз-личных центров [16, 18, 19, 24, 25, 32]. Изучение эндолимфатической полихимиотерапии в комплексном лечении распространенных форм злокачественных опухолей яичников в Ка-захском НИИ онкологии и радиологии [18] показало, что применение этого метода поз-волило добиться клинической ремиссии при III стадии рака длительностью 18,6 месяцев у 89,1% больных, при IV стадии – регрессии опухоли длительностью 13,3 месяцев у 38,2% больных; при этом процент токсических осложнений был ниже в 2 раза по сравнению с внутривенной химиотерапией. Полученные результаты позволили авторам рекомендовать эндолимфатическую химиотерапию и как адъювантную, а так же при неоперабельных про-цессах. Иркутские исследователи [19], используя собственный опыт, рекомендуют прово-22 НОВОУТВОРЕННЯдить послеоперационную химиотерапию эндолимфатическим путем в том случае, если во время операции диагностированы и подтверждены морфологически метастазы в парааор-тальные лимфатические узлы. Исследования, проведенные в Донецком противоопухолевом центре [24], показали пре-имущество эндолимфатического способа химиотерапии над внутривенным при проведе-нии неоадъювантной химиотерапии больным распространенным раком яичников: полу-чена достоверно большая клиническая эффективность предоперационной химиотерапии как при применении циклофосфана, метотрексата и 5-фторурацила, оцененная в ходе рет-роспективного анализа, так и при использовании современных платинсодержащих схем хи-миотерапии. Операбельность и степень лекарственного патоморфоза опухолей также была достоверно выше в группе больных, получавших неоадъювантную эндолимфатическую хи-миотерапию. Эндолимфатическую химиотерапию с успехом применяют в Донецком противоопу-холевом центре в комплексном лечении рака прямой кишки [3, 11, 41]. Неоадъювантная эндолимфатическая химиотерапия 5-фторурацилом в сочетании с крупнофракционным облучением позволила добиться полной регрессии у 30,5% пациентов и у 67,8% пациен-тов – частичной регрессии опухоли или стабилизации [3]. У пациентов с воспалительными осложнениями рака прямой кишки применение эндолимфатической антибиотикотерапии позволило купировать параколическое воспаление и в подавляющем большинстве случаев (69,6%) выполнить радикальные операции [11]. Однозначного объяснения полученной эмпирически более высокой эффективности эндолимфатического пути введения химиопрепаратов, по сравнению с внутривенным, не существует. В имеющихся немногочисленных исследованиях, посвященных изучению меха-низмов действия цитостатиков при эндолимфатическом введении, отмечено, что более дли-тельное время поддерживается концентрация препарата в сыворотке крови. Исследования фармакокинетики химиопрепаратов при эндолимфатическом введении, проведенные в До-нецком противоопухолевом центре [15] и Карагандинском НИИ онкологии и радиологии [18] показали сходные результаты. При эндолимфатическом введении 5-фторурацила боль-ным раком желудка [15], так как и при эндолимфатическом введении метотрексата больным раком яичников [18], зарегистрирована большая площадь под фармакокинетической кри-вой по сравнению с внутривенным введением препаратов в том же дозовом и временном режимах. Для определения концентрации химиопрепарата образец периферической крови центрифугировался при 800g в течение 20 минут, грубодисперсные белки осаждали добав-лением трихлоруксусной кислоты. Супернатант спекрофотометрировали при длине волн, соответствующих каждому химиопрепарату. Однозначное утверждение о том, что препарат связался с белками плазмы крови, проблематично. При таком режиме центрифугирования проб апоптотические тельца, содержащиеся в сыворотке крови, осаждаются лишь частично, и львиная доля препарата может быть связана с нуклеиновыми кислотами, содержащимися в апоптотических тельцах. Из экспериментальных работ, посвященных изучению особенностей действия цитоста-тиков при эндолимфатическом введении, единственными в своем роде являются исследова-ния, проведенные Бордюшковым Ю.Н. и соавторами в Ростовском НИИ онкологии [10]. В эксперименте на крысах с саркомой 45 и опухолью яичников Бискиндов изучено распределе-ние меченного тритием фторурацила и сарколизина при внутривенном и эндолимфатичес-ком введении. При исследовании динамики накопления 3Н-сарколизина у чувствительных к данному препарату животных с перевитой саркомой 45 установлена его преимущественная НОВОУТВОРЕННЯ 23локализация в опухолевой ткани и тканях лимфоидной системы. При эндолимфатическом пути введения концентрация меченного изотопом препарата в опухоли составила 680 срm импульсов/100мг ткани в минуту и 230 срm – при внутривенном. Аналогичный показатель в вилочковой железе – 770 срm – при эндолимфатическом, 520 срm – при внутривенном путях введения. В лимфатических узлах – 810 срm – при эндолимфатическом, 830 срm – при внутривенном. У резистентных животных с перевитой опухолью яичников Бискиндов препарат накапливался только в сыворотке крови. При попытке разобраться в механиз-мах туморотропности авторами проведены опыты по обработке меченным радиоизотопом 5-фторурацилом цельной аутологичной крови и выделенными из нее лимфоцитами. При внутривенном введении цельной крови, инкубированной с меченным 5-фторурацилом, не-сколько снижался уровень его накопления в опухоли и лимфатических узлах и повышался в лимфоцитах. Введение обработанных меченным 5-фторурацилом и отмытых лимфоцитов, хотя они включали в себя только 1/3 препарата, привело к 3-кратному увеличению уровня накопления препарата в опухоли при некотором снижении его концентрации в органах. В то же время отмечено резкое снижение уровня меченного 5-фторурацила в необработанных лимфоцитах и плазме, которое, по мнению авторов, связано с усилением транспортировки химиопрепарата в опухолевую ткань с обработанными лимфоцитами. Эти эксперименталь-ные данные находятся в противоречии с данными по фармакокинетике химиопрепаратов, полученной при спектрофотометрии образцов сыворотки, приведенными выше. В дальней-ших исследованиях по данной проблеме, проведенных в Донецком противоопухолевом цен-тре [7], продемонстрирована положительная корреляция между клинической эффективнос-тью эндолимфатической химиотерапии и способностью захватывать 5-фторурацил легкой интерфазой мононунклеаров периферической крови. В состав легкой интерфазы попадают апоптотические тельца, морфологически идентифицируемые как малые лимфоциты.Большая клиническая эффективность эндолимфатической химиотерапии, по сравне-нию с внутривенной, на первый взгляд кажется парадоксальной, если принимать за акси-ому теорию иммунного надзора. Если предположить, что основной функцией иммунной системы является контроль за дифференцировкой и пролиферацией соматических нелим-фоидных тканей, в том числе и опухоли, полученные эмпирически клинические наблюдения объяснимы. Иммунная система вовлечена в опухолевый процесс [5]. Опухолевую ткань она распознает как собственную, активно участвует в инициации опухолевого роста и индуци-рует продолжение болезни [42]. Определенный интерес представляют данные, что у лиц с благоприятным вариантом течения опухолевого процесса наблюдается аффинитет лейко-цитов не только к опухолевой ткани, но и к нормальной ткани того же органа [6]. При ус-пешном проведении химиотерапии аффинитет к нормальной ткани растет, а к опухолевой – снижается [17, 22]. Корреляция сенсибилизации лейкоцитов одновременно к опухолевой и нормальной ткани может служить косвенным фактом в пользу гипотезы о регуляции им-мунной системой дифференцировки соматических нелимфоидных тканей. В литературе последних лет появились публикации, характеризующие нестандартный аспект воздействия лекарственных веществ – цитодифференцирующая стратегия в онко-логии [13, 37]. Согласно терминологии, под индукцией дифференцировки клеток понимают "способность различных веществ восстанавливать или запускать утраченные или снижен-ные в результате различных причин функции: прохождение клеткой нормального клеточ-ного цикла, синтез специфических белков и т.п.” [13]. Проблема нормализации злокачественных новообразований – потеря клетками опухо-ли признаков злокачественности обсуждается многие десятилетия [40]. Ключевым звеном 24 НОВОУТВОРЕННЯданной проблемы является вопрос об обратимости злокачественного гено- и фенотипа опу-холевой клетки. С точки зрения теории канцерогенеза, в частности мутационного варианта, обратимость злокачественного генотипа кажется практически невероятным событием. В то же время эпигенетический вариант развития опухоли допускает нормализацию либо час-тичную реверсию злокачественного фенотипа [37]. Механизм данного явления остается неясным. По данным Л.А. Якубова с соавторами [43], экстраклеточная фрагментированная геномная ДНК образуется в результате програм-мированной клеточной смерти клеток организма и всегда присутствует в межклеточном пространстве и плазме крови в виде апоптотических телец. Клетки способны захватывать апоптотические тельца рецептороопосредованным механизмом и транспортировать их в клеточные ядра [27]. Доставленные фрагменты взаимодействуют с геномной ДНК по ме-ханизму гомологической рекомбинации и сами способны инициировать этот процесс. Ав-торы предполагают, что в совокупности эти три процесса составляют механизм, контроли-рующий генетику соматических клеток на организменном уровне, исправляющий мутации или индуцируя их, используя в качестве геномного стандарта внеклеточную ДНК тканевых жидкостей и плазмы крови [29]. С этих позиций рассмотрим ситуацию, возникающую при проведении химиотерапии онкобольному. Многие химиопрепараты являются индукторами апоптоза. Источниками апоптотических телец являются как опухолевые, так и нормальные клетки. Межтканевая жидкость и плазма крови депонируют апоптотические тельца как опухолевой, так и нор-мальной природы. Фагоцитоз апоптотических телец, содержащих ДНК опухолевой природы и последующая гомологическая рекомбинация с ДНК нормальных клеток может привести к генерализации опухолевого процесса, сменив программу нормального развития клетки. С другой стороны, лавина апоптотических телец, появившихся в результате программиро-ванной клеточной гибели нормальных тканей, в первую очередь, соединительной и кровет-ворной в частности, создает условия для частичной реверсии злокачественного фенотипа. Данный подход предусматривает назначение более высоких доз химиопрепаратов, нежели стандартные. Иной подход – изменение пути введения лекарственных средств, обеспечива-ющий более длительный контакт химиопрепаратов с нормальными клетками, что должно увеличить лавину апоптотических телец, несущих ДНК нормальной, неопухолевой приро-ды. Такому требованию отвечает режим длительных эндолимфатических инфузий. литература1. Патомофологическая характеристика регионарных лимфатических узлов при плос-коклеточном раке шейки матки в условиях эндолимфатического введения цитостатиков / Бабаянц Е.В., Наров Ю.Э., Красильников С.Э., Войницкий В.Е. // «Актуальные вопросы эк-спериментальной и клинической онкологии»: Сборник материалов II региональной конфе-ренции молодых ученых им. Академика РАМН Н.В.Васильева. - 27.04.07, г. Томск.2. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза. // Эдито-риал УРСС. – 2002. – 320 с.3. Бєрєжной В.В. Доопераційна променева терапія на фоні ендолімфатичного введен-ня 5-фторурацилу в комплексному лікуваннї хворих на рак прямої кишки // Автореф. дис. к.мед.н. – Донецьк, 1996 – 24с.4. Бондарь Г.В., Шматков Н.И. Диагностическая и лечебная катетеризация перифери-ческих лимфатических сосудов // Материалы II Всесоюзного симпозиума «Специальные ме-тоды диагностики опухолей» с участием стран СЭВ. – Москва. -1981.5. Бондарь Г.В., Кайряк О.В., Лисовская Н.Ю. Индукция иммунологической толеран-НОВОУТВОРЕННЯ 25тности путем эндолимфатического введения цитостатиков у больных злокачественными новообразованиями // Материалы конференции «Сучасні проблеми клінічної та експери-ментальної трансплантології, Київ. -1995. – С. 22-23. 6. Бондарь Г.В., Кайряк О.В. Использование особенностей иммунологического стату-са больных раком желудка в качестве критериев предоперационного прогноза отдаленных результатов лечения // Материалы научно-практической конф. "Злоякісні новоутворення шлунка”, Кировоград. –1998. – С.18-22. 7. Определение индивидуальной чувствительности к 5-фторурацилу у больных зло-качественными опухолями различных локализаций / Бондарь Г.В., Кайряк О.В., Лисовская Н.Ю., Каниболоцкий А.Л. // Антибиотики и химиотерапия – 1999. – Т. 44, №2 – С.25-28. 8. Бондар Г.В., Сєдаков І.Є., Шлопов В.Г. Первинно-неоперабельний рак молочної зало-зи. – Донецьк: „Каштан”. – 2005. – 348 с.9. Бордюшков Ю.Н., Рубцов В.Р., Розенко Л.Я. Способ лечения злокачественных опухо-лей: А. с. № 815993 СССР. 1979.10. Бордюшков Ю.Н., Златник Е.Ю., Кирсанова Л.Д. Распределение противоопухолевых препаратов в органах крыс с саркомой 45 при эндолимфатическом введении // Эксперим. онкол. -1994. – Т. 16. - №4-6. – С. 415-418.11. Борота А.В., Чурилов А.В., Золотухин С.Э., Ярошенко М.В., Думанская О.Ю. Предуп-реждение и лечение гнойно-воспалительных осложнений у больных раком прямой кишки. //Архив клинич. и эксперим. медицины. – 2000, Т. 9, №4. - С. 559-561.12. Вороб’ева Л.І., Долик С.С., Крижанівська А.Є. Хіміотерапія і лаферонотерапія в комп-лексному лікуванні хворих раком шийки матки Т1b стадії. // Здоровье женщины. – № 2(22), часть 2 – 2005. – С. 24-26. 13. Гаджиева С.Ш., Полосухина Е.Р., Николаева Т.Г. Цитодифференцирующие агенты в онкологии // Вопросы онкологии.-2006. -Т.52, №3. - С.267-274.14. Ефименко Н.А., Чернеховская Н.Е., Выренков Ю.Е. Руководство по клинической лим-фологии. - М.: Российская медицинская академия последипломного образования. – 2001. – 160С. 15. Забудкин А.Ф., Попович Ю.А. Оценка эффективности и токсичности 5-фторурацила при различных способах введения больным с распространенным раком желудка //Архив клини. и эксперим. медицины. – 2000, Т. 9, №4. - С. 483-486.16. Задонцева Н.С., Манукян А.А., Шевлякова В.И., Федотов В.М. Первый опыт эндолим-фатической полихимиотерапии в комбинированном лечении больных раком яичников // Актуальные вопр. онкологии. - Барнаул. - 1992. - ч.2. - С.155-156.17. Кайряк О.В., Лисовская Н.Ю. Критерии эффективности эндолимфатической химио-терапии у больных с распространенным раком молочной железы и яичников. // Украинский химиотерапевтический журнал. -2000. - №4 (8). – С. 17-21. 18. Кожакова А.А. Эндолимфатическая полихимиотерапия в комплексном лечении рас-пространенных форм злокачественных опухолей яичников. // Дисс. к.м.н. – 1990. – Алма-Ата. – 92 с. 19. Кулинич С.И., Шипкова Л.Ш., Черняк Е.В. и др.. Опухоли яичников: эпидемиология, диагностика, лечение. // Гинекология. – Т.1. -№3. – 1999. –С. 1-9.20. Левин Ю.М., Никитина Р.Г., Малыгина А.И, Новиков И.П. Способ регионарной пер-фузии лимфатических сосудов и узлов в эксперименте. Авт. свидетельство СССР № 293609 от 17.10.1969. 21. Левин Ю.М. Проблемы внутритканевой и лимфососудистой терапии в онкологии. Москва. «Медицина». 1976. – 209c.22. Лисовская Н.Ю. Критерии эффективности индукционной эндолимфатической хими-отерапии распространенного рака яичников. // Вісник проблем біології і медицини. –1999. -№7. –С.91-96. 26 НОВОУТВОРЕННЯ23. Лисовская Н.Ю., Кайряк О.В., Гандера В.Ф. Распространенный рак яичников: комп-лексная оценка эффективности предоперационной химиотерапии //Медико-соціальні про-блеми сім’ї. -2001. –Т.6, №3. –С.53-58.24. Лісовська Н.Ю. Неоад`ювантна поліхіміотерапія в комбінованому лікуванні розпов-сюдженого раку яєчників // Автореф. дисс. к.мед.н. – Донецьк, 2003 – 17с.25. Моисеенко Т.И., Козлова М.Б. Динамика гормонального статуса больных раком яич-ников в процессе химиогормонотерапии // Российский онкологический журнал. -1996. - № 2 -С.47-49.26. Наврузов С.Н., Акбаров Э.Т., Абдажжабаров С.Б., Хакимов А.М., Бобокулов Х.Б. Ос-ложнения эндолимфатической химиотерапии и меры их профилактики у больных раком толстой кишки // Российский онкологический журнал. – 2006. -.№5 – С. 33-35.27. Нагорнев В.А., Восканьянц А.Н. Апоптоз и его роль в атерогенезе // Медицинский академический журнал. - 2003. - Т.3, №4. - С.3-18.28. Никитина В.П. Эндолимфатическая полихимиотерапия в комплексном лечении рака эндометрия // Автореф. дисс. к.м.н. – Ростов-на-Дону. –1996г. –24с.29. Николин В.П., Попова Н.А., Себелева Д.Н. Влияние экзогенной ДНК на рост экспе-риментальных опухолей // Вопросы онкологии. - 2006. - Т.52, №1. - С.66-69.30. Носов Д.А. Механизмы регуляции внутриклеточной передачи сигнала и апоптоза: успехи и неудачи таргетной терапии // VIII Российский онкологический конгресс. – Москва, 22-24.11.2004.31. Орловская Л.А., Анапалян В.Х., Зубкова Т.В., Непомнящая Е.М. Морфологические показатели рака желудка после эндолимфатической химиотерапии // Российский онкол. журнал, 1997. -№2. – С. 20-23.32. Панков А.К., Сидоренко Ю.С., Ильинская Е.Г. Эндолимфатическая полихимиотера-пия у больных раком яичников // Вопр. онкол. –1981. -№1. – С.84-88.33. Розенко Л.Я., Рубцов В.Р. Эндолимфатическая химиотерапия в сочетании с лучевым лечением рака шейки матки // Российский онкол. журнал, 1998. - №1. – С. 11-15.34. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. Под редакцией Н.И. Пере-водчиковой - Москва. - 2005.- 697с. 35. Тарасов Н.Ф. К экспериментальному обоснованию внутрилимфососудистого введе-ния радиоактивных коллоидных растворов в целях лучевой терапии опухолей лимфатичес-ких узлов // Дисс. к.м.н., Ленинград, 1965. -18с.36. Уманский С.Р. Апоптоз: молекулярные и клеточные механизмы. // Молекулярная биология. – 1996, Т.30., вып. 6. – С. 487-500. 37. Хмелевский Е.В., Харченко В.П. Альтернативные (не цитотоксические) стратегии противоопухолевой терапии // Вопросы онкологии.-2006.-Т.52, №2.- С. 215-222.38. Черноловская Е.Л., Кабилова Т.О., Владимирова А.В., Власов В.В. Ингибирование пролиферации раковых клеток человека с помощью siРНК // Российский онкологический сервер webmaster@rosoncoweb.ru.39. Чорнобай А.В. Індукціїна поліхіміотерапія при лікуванні місцево поширених і занед-баних форм раку шийки матки. // Здоровье женщины. – № 2(22), часть 2 – 2005. – С. 32-34.40. Швембергер И.Н. Нормализация опухолевых клеток.- Л.: Наука, 1987. -175c.41. Шевченко В.В., Борота О.В., Забудкін О.Ф., Комендант В.В. Ендолімфатична та сполу-чена хіміотерапія злоякісних новоутворень: 12-річний досвід. //Архив клинич. и эксперим. медицины. – 2000, Т. 9, №4, - С. 476-482.42. Шевченко О.В. Шевченко Вол.О. Шевченко В.О. Специфічна імуна реакція організму як ініціюючий і промоторний фактор канцерогенезу // Журн.АМН України.- 2004.-Т.10,№1.-С 50 –64.43. Якубов Л.А., Петрова Н., Попова Н.А. и др. Роль экстраклеточной ДНК в поддержа-нии постоянства и изменчивости клеточных геномов //Доклады Академии Наук.-2002.-Т. НОВОУТВОРЕННЯ 27382(3).-С.406-410.A.V. Borota, О.V. Кairiyak, N.Yu. Lisovska, А.L. Кubishkovsky, Т.V. Кorosteliova*EMPIRICAL AND THEORETICAL ASPECTS OF THE ENDOLYMPHATIC CHEMOTHERAPY OF MALIGNANT TUMORS.Donetsk Regional Antitumor Center, Donetsk, Ukraine* Institute of General Genetics named by N.I. Vavilov of Russian Science Academy, Moscow, RussiaSummary. Te data concerning the problem of selective delivery of chemotherapeutic drugs to a tumor tissue are presented in this review. Endolymphatic chemotherapy as a one of methods of address delivery of cytostatic drugs is considered in evolutionary aspect of development of a way. Available empirical data about higher clinical efciency of endolymphatic chemotherapy was analysed in comparison with intravenous method of infusion. Te experimental and clinical data concerning the mechanisms of chemotherapeutic drug action during endolymphatic infusion are generalized. It is come out with the assumption of an opportunity of reversion of malignant phenotype by homological recombination tumor genomics with apoptotic bodies nontumors autological nature appeared afer longer contact of lymphoid and myeloid cells with chemotherapeutic drug in the lymphatic system. Key words: endolymphatic chemotherapy, strategy of induction of diferentiation, apoptotic bodies, address delivery of chemotherapeutic drugs.О.В. Борота, О.В. Кайряк, Н.Ю. Лісовська, А.Л. Кубишковський, Т.В. Коростильова*Прикладні та теоретичні асПекти ендолімфатичноїхіміотераПії злоякісних ПухлинДонецький обласний протипухлинний центр, Донецьк, Україна* Інститут загальної генетики ім. Н.І.Вавілова Російської академії наук, Москва, Росіяреферат. В огляді представлені дані про проблему виборчої доставки хіміопрепаратів у пухлинну тканину. Ендолімфатична хіміотерапія як один з методів адресної доставки ци-тостатиків розглянута в еволюційному аспекті розвитку технології способу. Проаналізова-но наявні емпіричні дані про більш високу клінічну ефективність ендолімфатичної хіміоте-рапії у порівнянні із внутрішньовенним шляхом введення. Узагальнено експериментальні й клінічні дані, що стосуються механізмів дії хіміопрепаратів при їх внутрілімфатичному введенні. Висловлено припущення про можливості реверсії злоякісного фенотипу шляхом гомологічної рекомбінації пухлинних геномів з апоптотичними тільцями непухлинного аутологічного фенотипу, отриманих внаслідок більш тривалого контакту хіміопрепарату з клітинами лімфоїдного й мієлоїдного ряду у лімфатичній системі.ключові слова: ендолімфатична хіміотерапія, диференцююча стратегія, апоптотичні тільця, адресна доставка хіміопрепаратів.

Besucherzahler most beautiful Russian Brides
счетчик посещений
Категория: Мои статьи | Добавил: joriksm (21.03.2010)
Просмотров: 4539
Всего комментариев: 0
Добавлять комментарии могут только зарегистрированные пользователи.
[ Регистрация | Вход ]